ABSTRACT
Les patients recevant des glucocorticoïdes et du rituximab (RTX) présentent un risque accru d'infections, en particulier d'infections invasives à pneumocoque. Les réponses vaccinales au virus de la grippe, au Streptococcus pneumoniae et au SARS-CoV-2 sous traitement par RTX sont fortement altérées. Chez les patients atteints de maladies auto-immunes recevant de tels traitements, en particulier ceux atteints de vascularites associées aux ANCA (AAV), il est donc nécessaire de développer des stratégies vaccinales anti-pneumococciques améliorées pour augmenter la réponse immunitaire et la protection vaccinale. Cet essai multicentrique de phase 2, randomisé, ouvert, a comparé deux stratégies innovantes de vaccin anti-pneumococcique « renforcées » au schéma de vaccination standard chez des patients atteints de VAA recevant un traitement par RTX. Des patients adultes atteints de VAA nouvellement diagnostiquée ou en rechute, présentant une maladie active (BVAS ≥ 3) et devant recevoir du RTX comme traitement d'induction (375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines consécutives), ont été randomisés avec un rapport 1:1:1 dans trois bras parallèles : schéma standard associant une dose de vaccin pneumococcique conjugué 13-valent (PCV13) au jour 0 suivie d'une dose de vaccin non conjugué 23-valent (PPV23) au mois 5 (M5) (bras 1) ;double dose de PCV13 au jour 0 et au jour 7 suivie d'une dose de PPV23 à M5 (bras 2) ;ou 4 doses de PCV13 au jour 0 suivies d'une dose de PPV23 à M5 (bras 3). Le critère d'évaluation principal était la réponse immunitaire à M6 contre les 12 sérotypes de pneumocoque communs aux vaccins PCV13 et PPV23, classée selon quatre catégories ordonnées de réponse : réponse positive en anticorps contre 0–3, 4–6, 7–9 ou 10–12 sérotypes. Une réponse positive par sérotype était définie par un titre ELISA d'IgG spécifiques ≥ 1 μg/mL et une augmentation de deux fois par rapport au jour 0. Le critère d'évaluation primaire a été analysé dans un modèle de régression logistique à chances proportionnelles avec une correction de Bonferonni pour les 2 bras innovants. Les critères d'évaluation secondaires étaient les réactions locales et systémiques sollicitées 7 jours après chaque vaccination et tout événement indésirable lié ou pouvant être lié à l'immunisation vaccinale. Quatre-vingt-quinze participants ont été analysés dans la population modifiée en intention de traiter (âge moyen 60 ± 16,6 ans, 50 % d'hommes, 74 personnes atteintes d'une maladie nouvellement diagnostiquée, 66 d'une granulomatose avec polyangéite et 29 d'une polyangéite microscopique, BVAS moyen 15,3 ± 6,9), dont 30 affectés au bras 1, 32 au bras 2 et 33 au bras 3. À M6, une réponse immunitaire contre 0–3, 4–6, 7–9 ou 10–12 sérotypes était observée chez 83,3 %, 13,3 %, 3,3 % et 0 % dans le bras 1 ;56,3 %, 28,1 %, 15,6 % et 0 % dans le bras 2 ;et 60,6 %, 33,3 %, 6,1 % et 0 % dans le bras 3. Les patients du bras 2 étaient significativement plus susceptibles de se trouver dans une catégorie de réponse supérieures par rapport au régime standard après ajustement sur l'âge, avec un odds ratio proportionnel (pOR) de 4,1 (IC97,5 % : 1,1–15,9, p = 0,018), tandis que le bras 3 montrait une tendance non significative à améliorer les réponses vaccinales (pOR : 3,1, IC97,5 % : 0,8–11,9, p = 0,062). Une analyse de sensibilité sur une population per-protocole excluant les patients ayant subi des vaccinations ou des prises de sang hors des délais donnait des estimations concordantes. Les réactions locales et/ou systémiques dans les 7 jours après chaque vaccination, et tout événement indésirable lié ou possiblement lié à la vaccination au cours des 6 premiers mois, sont survenus en plus grand nombre avec les schémas renforcés mais étaient principalement des réactions locales de grade 1 ou 2. Aucun événement indésirable grave lié à la vaccination n'a été observé. Au cours du suivi, 8 poussées de vascularite sont survenues chez 6 patie ts, en médiane 87 jours après la dernière vaccination : un patient dans le bras 1, 2 dans le bras 2, et 3 dans le bras 3. Chez les patients atteints de VAA recevant un traitement par RTX, une stratégie innovante de vaccination anti-pneumococcique renforcée, basée sur une double dose de PCV13 au jour 0 et au jour 7 suivie d'une dose unique de PPV23 à M5, améliore significativement les réponses en anticorps contre Streptococcus pneumoniae par rapport au schéma standard. (French) [ FROM AUTHOR]
ABSTRACT
Les vascularites associées aux ANCA (AAV) sont un groupe de vascularites nécrosantes affectant principalement les vaisseaux de petit calibre comprenant la granulomatose avec polyangéite (GPA) et la polyangéite microscopique (MPA). Le rituximab (RTX), un anticorps monoclonal anti-CD-20, s'est révélé non inférieur au cyclophosphamide dans le traitement d'induction des AAV. L'objectif de notre étude était de déterminer la fréquence de résistance au RTX au cours du traitement d'induction et de caractériser les patients résistants. Nous avons mené une étude rétrospective multicentrique entre 2010 et 2020 dans les services de médecine interne et de néphrologie de Lille, Valenciennes et Boulogne-sur-Mer. Les patients ont été identifiés en utilisant le Programme de Médicalisation des Systèmes d'Informations (PMSI). Les patients atteints d'AAV nouvellement diagnostiquée ou en rechute (GPA ou MPA répondant aux critères de classification de Chapell-Hill 2012) et ayant reçu un régime d'induction par RTX ont été inclus. Au moment de l'administration du RTX, les informations suivantes ont été recueillies : données démographiques, cliniques (dont le Birmingham Vasculitis Activity Score/Wegener [BVAS/WG] et le Vasculitis Damage Index [VDI]), traitements reçus, forme localisée de la maladie, schéma de décroissance de la corticothérapie. À 3 (M3), 6 (M6) et 12 mois (M12), les données suivantes ont été recueillies : BVAS-WG, VDI, traitements, données biologiques, événements infectieux, événements cardiovasculaires (CVE) et la mortalité. Le critère de jugement principal était la résistance au RTX à M3, définie comme une maladie non contrôlée ou une poussée de la maladie selon Miloslavsky et al. et nécessitant une modification thérapeutique : (i) les patients étaient considérés comme ayant une maladie non contrôlée s'ils présentaient un nouvel item du BVAS/WG, une aggravation ou un BVAS-WG inchangée 1 mois après le début du traitement par RTX, (ii) les poussées de la maladie étaient définies comme une augmentation du BVAS/WG de ≥ 1 point après le premier mois de traitement et avant M3, que la rémission ait été atteinte ou non. Les critères de jugement secondaires étaient : les complications infectieuses, les CVE et la mortalité à M3, M6 et M12. L'étude a inclus 121 patients. Cinq patients ont été exclus de l'analyse en raison d'un BVAS-WG > 0 à M3 contrastant avec une rémission à M6 sans nécessité de traitement supplémentaire (manifestations légères ORL/hématurie [ n = 3], complications infectieuses [ n = 2]). Quatorze (12,0 %) patients avaient une résistance au RTX à M3 (comprenant 8/14 de maladie incontrôlée et 6/14 de poussée de la maladie), sans différence dans les caractéristiques démographiques, le type de vascularite, le type d'ANCA, le statut de la maladie ou les atteintes d'organes. Les patients présentant une résistance au RTX à M3 avaient plus souvent une forme localisée de la maladie (48,0 % contre 18,0 %, p = 0,04) et étaient moins souvent traités initialement par bolus de méthylprednisolone (MP) (21 % contre 58,0 %, p = 0,010). Sur les 14 patients présentant une résistance au RTX, sept ont reçu un traitement immunosuppresseur supplémentaire. Tous les patients étaient en rémission à 6 mois. Les patients ayant une résistance au RTX avaient tendance faire plus d'infection précoce sévère (14,0 % vs 2,9 %, p = 0,1) et de CVE à 1 an (17,0 % vs 3,3 %, p = 0,1). Les infections à SARS-CoV-2 ont représenté la moitié de la mortalité liée aux infections. Notre étude montre que 12,0 % des patients ont une résistance au RTX à M3 de traitement d'induction. Près de la moitié ont nécessité une intensification thérapeutique. Les patients avec une résistance au RTX avaient plus souvent une forme localisée de la maladie et avaient moins reçu initialement de bolus de MP. (French) [ FROM AUTHOR] Copyright of Revue de Médecine Interne is the property of Elsevier B.V. and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use. This may be abridged. No warranty is given about the accuracy of the copy. Users should refer to the original published version of the material for the full . (Copyright applies to all s.)